Investigadores del Boston Children’s Hospital han revertido con éxito la diabetes tipo 1 en un modelo de ratón mediante la inyección de células madre sanguíneas pretratadas para producir más de una proteína llamada PD-L1, que es deficiente en ratones (y personas) con diabetes tipo 1. Las células reprimieron la reacción autoinmune en células de ratones y humanos e invirtieron la hiperglucemia en ratones diabéticos.

Los hallazgos fueron publicados hoy en Science Translational Medicine . “Realmente hay una remodelación del sistema inmunológico cuando se inyectan estas células”, dice Paolo Fiorina, MD, PhD, de Boston Children’s, investigador principal del estudio.

El estudio muestra que las células madre tratadas, administradas a ratones , albergan el páncreas donde se forman las células de los islotes.

Casi todos los ratones se curaron de la diabetes a corto plazo, y un tercio mantuvo los niveles normales de azúcar en la sangre durante toda su vida.

El tratamiento fue efectivo si la producción de PD-L1 se estimuló mediante terapia génica o pretratamiento con moléculas pequeñas .

Los poderes de PD-L1
Estudios previos han intentado utilizar inmunoterapias para la diabetes tipo 1, con el objetivo de frenar el ataque autoinmune en las células de los islotes del cuerpo . Estos intentos han fracasado, en parte porque las terapias no se han dirigido específicamente a la diabetes. Los pacientes autólogos de trasplante de médula ósea que infunden a sus pacientes células madre sanguíneas para reiniciar su sistema inmunitario han ayudado a algunos pacientes, pero no a todos.

“Las células madre de la sangre tienen capacidades de regulación inmunitaria, pero parece que en ratones y humanos con diabetes, estas capacidades se ven afectadas”, dice Fiorina, de la División de Nefrología de la Infancia de Boston. “Encontramos que en la diabetes, las células madre de la sangre son defectuosas, lo que promueve la inflamación y posiblemente el inicio de la enfermedad”.

Un equipo dirigido por Fiorina y el primer autor Moufida Ben Nasr, PhD, también de Boston Children’s, comenzó perfilando el transcriptoma de las células madre sanguíneas para descubrir qué proteínas están produciendo las células.

Utilizando un microarray de expresión génica, encontraron que la red de factores reguladores genéticos (microRNA) que controlan la producción de PD-L1 está alterada en células madre sanguíneas de  y humanos. Esto evita la producción de PD-L1, incluso temprano en la enfermedad.

Además mostraron que PD-L1 tiene un potente efecto antiinflamatorio en el contexto de la diabetes tipo 1.

PD-L1 se conoce como una “molécula de punto de control” inmune. Se une al receptor PD-1 (muerte inhibitoria programada 1) en las células T inflamatorias que se activan para causar reacciones autoinmunes. Esto causa que las células T mueran o se vuelvan anérgicas (o inactivas).

Imagen microscópica de un páncreas de ratón que muestra la molécula de punto de control inmune PD-L1 en verde. Crédito: M. Ben Nasr y otros, Science Translational Medicine (2017)

Cuando Fiorina, Ben Nasr y sus colegas introdujeron un gen saludable para PD-L1 en las células madre, utilizando un virus inofensivo como portador, las células tratadas invirtieron la diabetes en los ratones. Fiorina y sus colegas también descubrieron que podían lograr el mismo efecto al tratar las células con un “cóctel” de tres moléculas pequeñas: interferón beta, interferón gamma y ácido polinésico-policitidílico.

“Creemos que la resolución de la deficiencia de PD-L1 puede proporcionar una nueva herramienta terapéutica para la enfermedad”, dice Ben Nasr.

Direcciones futuras

Se necesitarán más estudios para determinar cuánto tiempo duran los efectos de la terapia celular y con qué frecuencia se debe administrar el tratamiento. “La belleza de este enfoque es la virtual ausencia de efectos adversos, ya que utilizaría las propias  los pacientes” , dice Fiorina.

En colaboración con científicos de Fate Therapeutics (San Diego, California), Fiorina y sus colegas están trabajando para optimizar el “cóctel” de moléculas pequeñas utilizado para modular las  . El equipo completó una reunión previa a la investigación de nuevos medicamentos (IND) con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para respaldar la realización de un ensayo clínico sobre la diabetes tipo 1.

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